Det tyske angreb på Sovjetunionen den 22. juni 1941 fik vidtrækkende konsekvenser for kommunister over hele Europa, blandt andet i Danmark. De tyske myndigheder i Danmark krævede ”alle førende danske kommunister” arresteret, og regeringen godkendte arrestationerne. Det gik i høj grad ud over partiets medlemmer, og inden sommeren var ovre, havde dansk politi arresteret 295 danske kommunister – en del blev dog løsladt igen – men 119 blev overført til varig internering i Horserødlejren i Nordsjælland.
Aktionen og interneringen var klart ulovlig, og ingen af de anholdte blev fremstillet for en dommer. Først to måneder senere blev den såkaldte kommunistlov vedtaget i Rigsdagen. Loven forbød Danmarks Kommunistiske Parti (DKP) og kommunistisk virksomhed. Med loven i hånden kunne man nu arrestere kommunistister alene på baggrund af deres politiske ståsted. Folketinget brød hermed grundloven.
De danske kommunister blev nu presset ud i illegaliteten og fik en central rolle i modstandskampen i Danmark.
I sommeren 1941 havde flertallet af befolkningen kun et skuldertræk tilovers for tyskernes og Rigsdagens tiltag mod de danske kommunister. Kommunisterne havde ingen opbakning til deres politiske program om revolution og omdannelse af Danmark til et kommunistisk samfund efter sovjetisk forbillede.
Men det var heller ikke den revolutionære linje, der i løbet af besættelsen gav kommunististerne vind i sejlene, men i højere grad, at man slog ind på en national (dansk) modstandskamp og allieredede sig med andre samfundsgrupper

Den 22. juni 1941 blev otte odenseanske kommunister arresteret, heriblandt den lokale ledelse. To dage senere trådte en illegal reserveledelse i funktion for DKP i Odense og Fyn, og man gik i gang med at opbygge den illegale kommunistiske organisation.
Trods sine blot ca. 100 medlemmer i sommeren 1941 var den odenseanske afdeling provinsens største efter Aalborg. Samtidig fik den illegale organisation tilgang af 15-16 medlemmer af DKP’s ungdomsorganisation, DKU.
I juli 1942 fik kommunisterne så meget styr på organisationen, at man var i stand til at producere og udsende sit eget illegale skrift, der fik navnet Trods Alt, og kommunisterne i landets største byer begyndte at lave sabotager. I Odense blev der dannet en sabotagegruppe, der gennemførte sin første store aktion den 21. september 1942 mod et pakhus på Odense Havn.
Dansk politi gjorde dog en ihærdig indsats for at bekæmpe modstanden, og i februar 1943 sad 23 odenseanere fængslet for illegale aktiviteter.
På dette tidspunkt var der stor folkelig opbakning til regeringens samarbejdspolitik, men knapt et halvt et år senere havde situationen ændret sig. I august 1943 spredte et folkeligt oprør sig gennem Danmark, og Odense – og ikke mindst byens kommunistiske organisation – spillede en vigtig rolle i oprøret, der i sidste ende førte til samarbejdspolitikken til fald.
Men kampen kom med en pris. Med samarbejdspolitikkens fald den 29. august 1943 besatte tyskerne Horserødlejren, hvor de danske myndigheder hidtil havde interneret kommunisterne, og en måned senere blev 150 kommunister – heraf syv fra Odense – deporteret til koncentrationslejren Stutthof i Polen nær Gdansk. Her omkom Jens Albert Andersen, der var blevet arresteret af odenseansk politi i 1942.
Samarbejdspolitikkens fald betød samtidig, at tyskerne sendte deres hemmelige politi, Gestapo, til Danmark for at bekæmpe modstandsbevægelsen og ikke mindst kommunisterne, som man havde gjort det i Tyskland siden magtovertagelsen i 1933.
Kommunisterne i Odense mærkede med det samme de nye vinde. Den 23. november 1943 blev 31 odenseanere – hvoraf hovedparten var kommunister – sendt til andre tyske koncentrationslejre; mændene til Sachsenhausen, mens fire kvinder blev sendt til Ravensbrück. Undtagelsesvis valgte tyskerne at fortælle om deportationen og navnene på de deporterede i landets aviser, hvilket med stor sandsynlighed var et signal om, at man ønskede at straffe kommunisterne i Odense for deres aktive rolle i modstanden. Af dem, der blev sendt i koncentrationslejr, døde Agnes Margrethe Hansen af sygdom, mens Ivan Adriansen døde under en såkaldt ”dødsmarch”.
Fra efteråret skærpedes modstandskampen. DKP havde siden 1942 været aktive i sabotagen, og nu begyndte man også at etablere militærgrupper, som fra 1944 kom ind under en samlet fynsk militær modstandsorganisation. Kommunisterne blev også repræsenteret i organisationens ledelse, Fynsledelsen – et bevis på, at man var blevet en magtfaktor inden for modstandsbevægelsen.
Under den skærpede modstandskamp i 1944-45 betalte de odenseanske kommunister en høj pris i form af arrestationer, deportationer og dødsfald. Christian Marius Pedersen og Viggo Harald Møller døde i henholdsvis Sachsenhausen og Neuengamme, mens Mogens Skov forsvandt under en dødsmarch; Einar Børge Madsen og Gunnar Carlo Nielsen mistede livet under modstandsaktioner, mens Harry Otto Hansen døde på et lazaret i Helsingborg, efter at han var blevet reddet ud fra koncentrationslejren Neuengamme.
Ved befrielsen stod DKP og kommunismen stærkere end nogensinde. Faktisk så stærkt, at Socialdemokratiet bevægede sig radikalt til venstre for at generobre de mange arbejdervælgere, som havde fået sympati for DKP og kommunismen. Generobringen skete dog relativt hurtigt og blev godt hjulpet på vej af, at DKP forsvarede Sovjetunionens upopulære politik i Østeuropa, hvor Moskva-tro kommunistpartier fik kontrol med en lang række lande.
Allerede få år efter befrielsen var det danske kommunistparti derfor atter isoleret uden folkelig tilslutning, men til gengæld kom besættelsen til at få central plads i partiets og menige kommunisters selvforståelse.